Enclomifeen wordt vaak aangekondigd als de "moderne versie van clomifeen" voor mannen. Het toelatingstraject was echter niet eenvoudig: ondanks de positieve resultaten voor testosteron werd het medicijn noch in de VS, noch in de EU geregistreerd. De redactie analyseert waarom het is gemaakt, wat uit onderzoek is gebleken en welke status het vandaag de dag heeft.
Heeft enclomifeen officiële indicaties
Kort antwoord: vanaf vandaag heeft enclomifeen geen geregistreerde medische indicatie in de VS of de Europese Unie. Dit onderscheidt het fundamenteel van clomifeencitraat, dat is goedgekeurd voor ovulatie-inductie bij vrouwen en officiële instructies heeft met duidelijke indicaties, contra-indicaties en dosering.
Enclomifeen is speciaal ontwikkeld als een remedie voor mannen – voor de behandeling van secundair (hypogonadotroop) hypogonadisme met behoud van de vruchtbaarheid. Ondanks verschillende fase II- en III-onderzoeken waren toezichthouders van mening dat de verstrekte gegevens niet voldoende waren voor registratie.
Daarom moeten, als het gaat om het "medische gebruik van enclomifeen", drie dingen worden onderscheiden: de indicaties waarvoor het medicijn werd onderzocht; feitelijk gebruik buiten registratie; en producten van twijfelachtige oorsprong die zonder enige wettelijke controle worden verkocht.
In dit artikel bespreken de redacteuren de doelgroep van patiënten, de resultaten van klinische onderzoeken, de geschiedenis van de regelgeving en de plaats van enclomifeen naast andere therapieën.
Doelindicatie: secundair hypogonadisme bij mannen
Hypogonadisme is een aandoening waarbij de testikels niet genoeg testosteron produceren. Er wordt onderscheid gemaakt tussen primair hypogonadisme, wanneer de testikels zelf worden aangetast, en secundair, wanneer het probleem zich op het niveau van de hypothalamus of de hypofyse bevindt en deze niet voldoende stimulatie bieden. In het tweede geval zijn LH en FSH verminderd of "onvoldoende normaal" tegen de achtergrond van een laag testosteron.
Een aanzienlijk deel van de gevallen van secundair hypogonadisme bij volwassen mannen zijn functionele vormen die verband houden met obesitas, metabool syndroom en chronische ziekten. Dergelijke patiënten vormden de belangrijkste onderzoekspopulatie van enclomifeen.
De grondgedachte was dat standaard testosteronvervangingstherapie de spermatogenese onderdrukt. Voor mannen die kinderen willen hebben is dit onaanvaardbaar. Een medicijn dat het eigen testosteron verhoogt en tegelijkertijd de spermatogenese in stand houdt, zou een belangrijke klinische niche vullen.
Diagnostische criteria voor hypogonadisme worden gedefinieerd door klinische richtlijnen. De richtlijn van de Endocrine Society (2018) vereist de combinatie van symptomen van androgeentekort met herbevestigd laag testosteron in de ochtend. Zonder een dergelijke verificatie heeft elke behandeling, inclusief het hypothetische gebruik van enclomifeen, geen rechtvaardiging.
Wat klinische onderzoeken hebben aangetoond
De wetenschappelijke basis voor enclomifeen bestaat uit verschillende door de fabrikant gesponsorde gerandomiseerde onderzoeken. Kaminetsky et al (2013) vergeleken enclomifeen met testosterongel: beide verhoogden het testosteron, maar alleen enclomifeen handhaafde de spermaconcentratie.
In een gerandomiseerde fase II-studie van Wiehle et al (2014) werden dagelijkse doses van 12,5 en 25 mg onderzocht in vergelijking met testosterongel en placebo. Enclomifeen verhoogde het ochtendtestosteron, LH en FSH, terwijl testosterongel de gonadotropines en de spermatogenese onderdrukte.
Een analyse van fase III-onderzoeken door Kim, McCullough en Kaminetsky (2016) bevestigde deze patronen bij mannen met overgewicht en secundair hypogonadisme. De auteurs stelden de formule "herstel in plaats van vervanging" voor.
| Onderzoek | Vergelijking | Het belangrijkste resultaat |
|---|---|---|
| Kaminetsky et al., 2013 | Enclomifeen versus testosterongel | Testosteron nam in beide groepen toe; spermatogenese werd alleen behouden met enclomifeen |
| Wiehle et al., 2014 | Enclomifeen 12,5 en 25 mg versus gel versus placebo | Groei van LH, FSH en testosteron zonder remming van de spermatogenese |
| Kim et al., 2016 | Fase III-gegevens, zwaarlijvige mannen | Herstel van testosteron met behoud van het aantal zaadcellen |
In de meeste van deze onderzoeken was het primaire eindpunt echter een laboratoriummeting van de testosteronniveaus, in plaats van een verbetering van de symptomen, de kwaliteit van leven of de vruchtbaarheid, zoals het begin van de zwangerschap. Het was dit kenmerk dat van cruciaal belang werd tijdens de beoordeling van de regelgeving.
Regelgevingsgeschiedenis: waarom het medicijn niet is geregistreerd
De ontwikkelaar diende een aanvraag in bij de FDA, maar het medicijn kreeg geen goedkeuring. Een van de vragen waarover toezichthouders hebben gedebatteerd, is of het verhogen van testosteron voldoende is als surrogaateindpunt zonder een overtuigende demonstratie van klinisch voordeel voor patiënten.
In Europa werd de aanvraag tot registratie van enclomifeen beoordeeld door het Europees Geneesmiddelenbureau. In 2018 is besloten een verkoopvergunning te weigeren. Volgens de gepubliceerde materialen waren de verstrekte gegevens onvoldoende om de baten-risicoverhouding definitief vast te stellen, met name met betrekking tot het klinische voordeel en de veiligheid.
Deze besluiten betekenen niet dat het molecuul "niet werkt": het mechanisme van het verhogen van testosteron wordt bevestigd. Ze betekenen dat toezichthouders voor officieel medisch gebruik bewijs nodig hebben van reëel voordeel voor de patiënt en robuuste veiligheidsgegevens op de lange termijn.
Voor artsen en patiënten is het praktische gevolg dat er geen geregistreerd enclomifeenmedicijn met officiële instructies in het apotheeknetwerk bestaat, en dus ook geen goedgekeurde aanbevelingen voor de dosering en controle ervan.
De praktijk en de risico's ervan
Ondanks het gebrek aan registratie komt enclomifeen in de klinische praktijk van sommige landen voor, met name in de vorm van geneesmiddelen die door apotheken worden vervaardigd volgens de bereidingsmethode. Dergelijke producten ondergaan geen goedkeuringsprocedure die de effectiviteit, veiligheid en stabiliteit van de kwaliteit van elke batch bevestigt.
Producten die via internet worden verkocht als ‘onderzoekschemicaliën’ of ‘niet voor menselijke consumptie’ vormen een nog groter risico. Hun samenstelling, dosering en zuiverheid worden door niemand gegarandeerd, en onafhankelijke analyses van soortgelijke producten hebben herhaaldelijk inconsistenties met de aangegeven inhoud aan het licht gebracht.
Met dit in gedachten worden in de medische praktijk gewoonlijk middelen met een grotere wetenschappelijke basis en wettelijke status overwogen voor mannen die het behoud van de vruchtbaarheid nodig hebben. De algemene benaderingen die in de richtlijnen worden beschreven, zijn als volgt:
- aanpakken van omkeerbare oorzaken - gewichtsverlies, behandeling van bijkomende aandoeningen, beoordeling van medicijnen die de as onderdrukken;
- clomifeencitraat buiten de officiële indicaties onder toezicht van een arts;
- gonadotrofinepreparaten, in het bijzonder choriongonadotrofine, volgens indicaties;
- testosteronvervangingstherapie – alleen als vruchtbaarheid geen prioriteit is.
Voor sporters behoort enclomifeen, als isomeer van clomifeen, tot de anti-oestrogene stoffen op de WADA Prohibited List en is permanent verboden.
Conclusies van de redactie
Enclomifeen is ontwikkeld voor de behandeling van secundair hypogonadisme bij mannen met behoud van de vruchtbaarheid, en klinische onderzoeken hebben aangetoond dat het het testosteron verhoogt zonder de spermatogenese te remmen.
Noch de FDA, noch de EMA registreerden het medicijn echter: de toezichthouders erkenden het bewezen klinische voordeel niet en hadden de veiligheid niet voldoende bestudeerd. Enclomifeen heeft momenteel geen officiële medische indicaties.
Mannen met symptomen van laag testosteron, vooral degenen die ouderschap plannen, moeten een endocrinoloog of androloog raadplegen: de moderne geneeskunde heeft opties geregistreerd en beter bestudeerd.
Wij raden u aan ook onze materialen te lezen over het werkingsmechanisme van enclomifeen, de bijwerkingen ervan en over clomifeen bij het herstel van het hormonale systeem.
Lijst met gebruikte literatuur
- Kaminetsky J, Werner M, Fontenot G, Wiehle RD. Oral enclomiphene citrate stimulates the endogenous production of testosterone and sperm counts in men with low testosterone: comparison with testosterone gel. J Sex Med. 2013;10(6):1628–1635.
- Wiehle RD, Fontenot GK, Wike J, et al. Enclomiphene citrate stimulates testosterone production while preventing oligospermia: a randomized phase II clinical trial comparing topical testosterone. Fertil Steril. 2014;102(3):720–727.
- Kim ED, McCullough A, Kaminetsky J. Oral enclomiphene citrate raises testosterone and preserves sperm counts in obese hypogonadal men, unlike topical testosterone: restoration instead of replacement. BJU Int. 2016;117(4):677–685.
- Earl JA, Kim ED. Enclomiphene citrate: a treatment that maintains fertility in men with secondary hypogonadism. Expert Rev Endocrinol Metab. 2019;14(3):157–165.
- Hill S, Arutchelvam V, Quinton R. Enclomiphene, an estrogen receptor antagonist for the treatment of testosterone deficiency in men. IDrugs. 2009;12(2):109–119.
- European Medicines Agency. Refusal of the marketing authorisation for Enclomiphene Citrate (enclomifene): outcome of re-examination / assessment report. EMA; 2018.
- Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715–1744.
- World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List. Montreal: WADA; акÑÑалÑна ÑедакÑÑÑ.
