Anastrozol en exemestaan: werking en bijwerkingen

Onder de aromataseremmers van de derde generatie staat exemestaan op zichzelf: het is het enige steroïde medicijn van de groep en het mechanisme ervan is fundamenteel anders dan dat van anastrozol. Het hoofdartikel onderzoekt in detail hoe elk van de moleculen interageert met het enzym, wat er met hen gebeurt in het lichaam en of deze verschillen het bijwerkingenprofiel beïnvloeden.

Anastrozol: competitieve blokkade

Anastrozol is een derivaat van benzyltriazool. Het stikstofatoom van de triazoolring vormt een coördinatiebinding met het ijzeratoom in de heem van aromatase, en de rest van het molecuul bevindt zich in een hydrofobe zak, waar zich gewoonlijk het androgene substraat bevindt. In dit geval wordt het enzym niet beschadigd: er ontstaat een dynamisch evenwicht tussen het enzym en het medicijn.

Een dergelijke interactie is competitief. Theoretisch zou bij zeer hoge concentraties van het substraat (androgenen) een deel van het enzym onder de blokkade vandaan kunnen "glippen", maar in een standaarddosis overschrijdt de concentratie van anastrozol aanzienlijk de concentratie die nodig is voor een vrijwel volledige remming, dus in de praktijk is dit effect onbeduidend.

Anastrozol is zeer selectief: in therapeutische concentraties heeft het vrijwel geen invloed op de synthese van cortisol en aldosteron. Dit onderscheidt geneesmiddelen van de derde generatie van aminoglutethimide, een remmer van de eerste generatie die een aantal steroïdogene enzymen blokkeerde en glucocorticoïdevervangingstherapie vereiste.

De halfwaardetijd van anastrozol is ongeveer 50 uur, dus bij dagelijkse inname wordt de steady-state concentratie binnen ongeveer een week bereikt. Na stopzetting verdwijnt de remming van aromatase naarmate het medicijn wordt geëlimineerd.

Exemestaan: het ‘valse substraat’-mechanisme

Exemestaan (6-methyleenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion) lijkt structureel op androsteendion, een natuurlijk aromatasesubstraat. Het enzym bindt het als substraat en start de katalytische cyclus, maar tijdens het omzettingsproces wordt exemestaan ​​een reactief tussenproduct en hecht het zich covalent aan het enzym. In dit geval wordt het aromatasemolecuul onomkeerbaar geïnactiveerd.

Dat is de reden waarom exemestaan een mechanisme-afhankelijke of ‘suïcidale’ remmer wordt genoemd: het enzym zelf ‘triggert’ zijn eigen vernietiging. Herstel van aromatase-activiteit na stopzetting vereist de synthese van nieuwe enzymmoleculen, en niet simpelweg de eliminatie van het medicijn.

Ondanks de verschillende mechanismen is de mate van remming van de algemene aromatisering in het lichaam bij beide geneesmiddelen zeer hoog en dalen de oestradiolspiegels in het plasma van vrouwen na de menopauze tot vergelijkbaar lage waarden. Daarom bleek de klinische effectiviteit van de medicijnen, volgens de MA.27-studie, vergelijkbaar te zijn.

Een ander kenmerk van exemestaan is het steroïde karakter ervan. De belangrijkste metaboliet, 17-hydroexemestaan, heeft het vermogen zich te binden aan androgeenreceptoren en vertoont een zwakke androgene activiteit. Potentiële effecten op botweefsel en lipiden zijn toegeschreven aan deze metaboliet, hoewel de klinische betekenis van dit effect niet definitief is vastgesteld.

Metabolisme en interacties

Anastrozol wordt in de lever gemetaboliseerd door N-dealkylering, hydroxylering en glucuronidering; minder dan een tiende van de dosis wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden. Er zijn weinig klinisch significante interacties via het cytochroom P450-systeem hiervoor beschreven.

Exemestaan wordt intensief gemetaboliseerd met de deelname van CYP3A4 en aldoketoreductase. Sterke inductoren van CYP3A4 – rifampicine, sommige anti-epileptica, sint-janskruidpreparaten – verminderen de blootstelling ervan, en kunnen een productspecifieke medische aanpassing noodzakelijk maken. De halfwaardetijd van exemestaan ​​bedraagt ​​ongeveer een dag, maar vanwege het onomkeerbare mechanisme overschrijdt de duur van het biologische effect de tijd dat het molecuul in het bloed aanwezig is.

De absorptie van exemestaan is sterk afhankelijk van voedsel: na een vette maaltijd is de plasmaconcentratie aanzienlijk hoger dan op een lege maag. Daarom geven de instructies aan dat u het na een maaltijd moet innemen. Voor anastrozol bestaat een dergelijke afhankelijkheid niet.

Bijwerkingen: waar het mechanisme ertoe doet

Het grootste deel van de bijwerkingen van beide geneesmiddelen houdt verband met de reductie van oestrogenen en is daardoor grotendeels vergelijkbaar. In onderzoek MA.27 waren de algemene veiligheidsprofielen van anastrozol en exemestaan ​​vergelijkbaar. Hieronder staan ​​de belangrijkste categorieën en nuances die in de literatuur worden besproken.

• Symptomen van het bewegingsapparaat: artralgie, spierpijn en stijfheid komen in beide groepen vaak voor en zijn de belangrijkste reden voor weigering van de behandeling.
• Botten: beide geneesmiddelen verminderen de botmineraaldichtheid; klinische gegevens bevestigden niet ondubbelzinnig de hypothese van een lager effect van exemestaan ​​als gevolg van een androgene metaboliet.
• Lipiden: Exemestaan is in sommige onderzoeken in verband gebracht met kleine veranderingen in HDL, maar de klinische betekenis van deze verschillen is onduidelijk.
• Lever: in MA.27 werden tussen de groepen kleine verschillen in individuele laboratoriumparameters (leverenzymen, lipiden) opgemerkt, meestal matig en zonder significante klinische betekenis.
• Androgene effecten: milde androgene effecten (acne, haargroei) zijn theoretisch mogelijk voor exemestaan, maar komen zelden voor.
• Algemeen: opvliegers, vermoeidheid, slapeloosheid, hoofdpijn en stemmingswisselingen zijn even kenmerkend voor beide medicijnen.

Praktische conclusie: Mechanistische verschillen vertalen zich niet in grote klinische verschillen in verdraagbaarheid gemiddeld binnen de populatie. Bij een individuele patiënt kan het vervangen van het ene medicijn door het andere het welzijn echter aanzienlijk verbeteren, dus maken oncologen van deze mogelijkheid gebruik.

Belangrijk is dat de ernstigste risico's van tamoxifen (trombo-embolie en endometriumkanker) voor beide aromataseremmers minder vaak voorkomen. Dit is een van de redenen waarom ze vaak het eerste keus medicijn zijn bij postmenopauzale vrouwen.

Wat is er bekend over het gebruik bij mannen

Bij mannen verminderen aromataseremmers oestradiol en verhogen via feedback LH en testosteron. Voor anastrozol zijn er gerandomiseerde onderzoeken bij oudere mannen (Leder et al., 2004), evenals gegevens over een afname van de botmineraaldichtheid bij langdurig gebruik (Burnett-Bowie et al., 2009). Voor exemestaan ​​zijn de gegevens bij mannen aanzienlijk minder.

Het onomkeerbare mechanisme van exemestaan wordt in de sportwereld vaak gepresenteerd als een voordeel ("geen rebound") en de androgene metaboliet als een "bonus". De redactie benadrukt dat deze stellingen geen klinische bevestiging hebben en de belangrijkste risico's niet verminderen: een tekort aan oestradiol bij mannen schaadt de botten, het lipidenprofiel, het libido en het welzijn.

De steroïde structuur van exemestaan is ook relevant voor de antidopingcontrole: het medicijn en zijn metabolieten worden gedetecteerd met standaardmethoden, en de klasse van aromataseremmers zelf is op elk moment verboden door het WADA.

Als de arts het gebruik van een aromataseremmer bij een man passend acht (bijvoorbeeld in sommige gevallen van onvruchtbaarheid), omvat de controle estradiol, testosteron, LH, lipiden en, bij langdurig gebruik, densitometrie.

Conclusies van de redactie

Anastrozol blokkeert competitief en reversibel heem-aromatase, terwijl exemestaan als "vals substraat" het enzym onomkeerbaar inactiveert. Beide bieden een diepgaande oestrogeenonderdrukking en een vergelijkbare klinische werkzaamheid.

Farmacologische verschillen – afhankelijkheid van de absorptie van exemestaan uit voedsel, het metabolisme ervan via CYP3A4, de aanwezigheid van zwak androgene metaboliet – zijn van praktisch maar niet cruciaal belang voor de verdraagbaarheid.

De bijwerkingen van beide medicijnen overlappen grotendeels en worden geassocieerd met een tekort aan oestrogeen. De hoofdregel is dus hetzelfde: alleen gebruiken zoals aangegeven en onder medisch toezicht.

We raden ook aan om "Anastrozol versus Exemestane: wat is het verschil", "Anastrozol versus Letrozol: vergelijking van werkingsmechanisme en bijwerkingen" en ons artikel over estradiol bij mannen te lezen.

Lijst met gebruikte literatuur

1. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27 — a randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol. 2013;31(11):1398–1404.
2. Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med. 2003;348(24):2431–2442.
3. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004;350(11):1081–1092.
4. Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, et al. Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1174–1180.
5. Burnett-Bowie SA, McKay EA, Lee H, Leder BZ. Effects of aromatase inhibition on bone mineral density and bone turnover in older men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4785–4792.
6. U.S. Food and Drug Administration. Prescribing information: Arimidex (anastrozole) tablets; Aromasin (exemestane) tablets.
7. World Anti-Doping Agency. The Prohibited List (International Standard). Montreal: WADA; актуальна редакція.